Ampliação de uso da dosagem de sirolimo para pacientes adultos com linfangioleiomiomatose / Expansion of use of sirolimus dosage for adult patients with lymphangioleiomyomatosis

CONTEXTO: A linfangioleiomiomatose (LAM) é uma doença neoplásica sistêmica rara e com ocorrência quase exclusiva em mulheres. É caracterizada por destruição pulmonar cística e doença extrapulmonar que consiste em anormalidades linfáticas axiais e angiomiolipomas abdominais com impacto significado na vida dos pacientes acometidos. Atualmente, o imunossupressor sirolimo desempenha um papel central no tratamento de LAM. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) do Uso de Sirolimo em Linfangioleiomiomatose que está em elaboração no Brasil preconiza que as concentrações de sirolimo no sangue total devem ser medidas a cada 10-20 dias. Todavia, o procedimento para dosagem de sirolimo está aprovado para uso no SUS somente em pacientes transplantados. TECNOLOGIA: Dosagem de sirolimo. JUSTIFICATIVA DA DEMANDA: Considerando a elaboração do PCDT do Uso de Sirolimo em Linfangioleiomiomatose e a necessidade observada de dosagem das concentrações de sirolimo no sangue total a cada 10-20 dias, fez-se necessária a avaliação da ampliação do procedimento de dosagem de sirolimo para pacientes adultos com LAM no SUS, uma vez que atualmente o procedimento é restrito a pacientes transplantados. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A partir da população do Relatório de Recomendação nº 539 da Conitec, que demonstra a estimativa de pacientes com LAM que estarão em uso de sirolimo nos próximos anos, foi construído um cenário principal considerando que a frequência de realização da dosagem corresponderia à média do intervalo de tempo de 10-20 dias, preconizado pelo PCDT em elaboração. Além disso, foram realizados cenários alternativos com os limites inferior e superior desse período de tempo (a cada 10 e 20 dias, respectivamente). Assim, verificou-se um impacto orçamentário incremental de R$ 1.272.246,96 nos cinco anos considerados, podendo variar entre R$ 954.185,22 e R$ 1.908.370,44, com a ampliação do procedimento para pacientes com LAM em uso de sirolimo no SUS. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A monitoração das concentrações de sirolimo é necessária para garantir que o tratamento seja eficaz e seguro para pacientes com LAM em uso do medicamento. Ademais, o PCDT em elaboração do Uso de Sirolimo em Linfangioleiomiomatose preconiza a dosagem de sirolimo a cada 10-20 dias. Dessa forma, entende-se como um procedimento necessário para a manutenção da oferta de sirolimo a pacientes com LAM atendidos no SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 96ª Reunião Ordinária, no dia 07 de abril de 2021, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar favorável à ampliação de uso da dosagem de sirolimo para pacientes adultos com linfangioleiomiomatose no SUS. Os membros da Conitec consideraram a necessidade de monitoração das concentrações de sirolimo para garantir que o tratamento seja eficaz e seguro para pacientes com LAM em uso do medicamento. Dessa forma, entendeu-se que se trata de um procedimento necessário para a manutenção da oferta de sirolimo a pacientes com LAM atendidos no SUS. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 12 contribuições, sendo 3 técnico-científicas e 9 sobre experiência ou opinião. A grande maioria destas concordou da recomendação inicial da Conitec. Ao final, o Plenário da Conitec entendeu que não foram apresentadas novas evidências que mudassem seu entendimento sobre o tema, fazendo com que sua recomendação preliminar fosse mantida. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 98ª Reunião Ordinária, no dia 09 de junho de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a ampliação de uso da dosagem de sirolimo para pacientes adultos com linfangioleiomiomatose. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 623/2021. DECISÃO: Ampliar o o uso da dosagem de sirolimo para pacientes adultos com linfangioleiomiomatose, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 41, publicada no Diário Oficial da União nº 127, seção 1, página 143, em 08 de julho de 2021.

Ampliação de uso da dosagem de sirolimo para pacientes adultos com linfangioleiomiomatose / Expansion of use of sirolimus dosage to adult patients with lymphangioleiomyomatosis

CONTEXTO: A linfangioleiomiomatose (LAM) é uma doença neoplásica sistêmica rara e com ocorrência quase exclusiva em mulheres. É caracterizada por destruição pulmonar cística e doença extrapulmonar que consiste em anormalidades linfáticas axiais e angiomiolipomas abdominais com impacto significado na vida dos pacientes acometidos. Atualmente, o imunossupressor sirolimo desempenha um papel central no tratamento de LAM. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) do Uso de Sirolimo em Linfangioleiomiomatose que está em elaboração no Brasil preconiza que as concentrações de sirolimo no sangue total devem ser medidas a cada 10-20 dias. Todavia, o procedimento para dosagem de sirolimo está aprovado para uso no SUS somente em pacientes transplantados. TECNOLOGIA: Dosagem de sirolimo. JUSTIFICATIVA DA DEMANDA: Considerando a elaboração do PCDT do Uso de Sirolimo em Linfangioleiomiomatose e a necessidade observada de dosagem das concentrações de sirolimo no sangue total a cada 10-20 dias, fez-se necessária a avaliação da ampliação do procedimento de dosagem de sirolimo para pacientes adultos com LAM no SUS, uma vez que atualmente o procedimento é restrito a pacientes transplantados. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A partir da população do Relatório de Recomendação nº 539 da Conitec, que demonstra a estimativa de pacientes com LAM que estarão em uso de sirolimo nos próximos anos, foi construído um cenário principal considerando que a frequência de realização da dosagem corresponderia à média do intervalo de tempo de 10-20 dias, preconizado pelo PCDT em elaboração. Além disso, foram realizados cenários alternativos com os limites inferior e superior desse período de tempo (a cada 10 e 20 dias, respectivamente). Assim, verificou-se um impacto orçamentário incremental de R$ 1.272.246,96 nos cinco anos considerados, podendo variar entre R$ 954.185,22 e R$ 1.908.370,44, com a ampliação do procedimento para pacientes com LAM em uso de sirolimo no SUS. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A monitoração das concentrações de sirolimo é necessária para garantir que o tratamento seja eficaz e seguro para pacientes com LAM em uso do medicamento. Ademais, o PCDT em elaboração do Uso de Sirolimo em Linfangioleiomiomatose preconiza a dosagem de sirolimo a cada 10-20 dias. Dessa forma, entende-se como um procedimento necessário para a manutenção da oferta de sirolimo a pacientes com LAM atendidos no SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 96ª Reunião Ordinária, no dia 07 de abril de 2021, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar favorável à ampliação de uso da dosagem de sirolimo para pacientes adultos com linfangioleiomiomatose no SUS. Os membros da Conitec consideraram a necessidade de monitoração das concentrações de sirolimo para garantir que o tratamento seja eficaz e seguro para pacientes com LAM em uso do medicamento. Dessa forma, entendeu-se que se trata de um procedimento necessário para a manutenção da oferta de sirolimo a pacientes com LAM atendidos no SUS. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 12 contribuições, sendo 3 técnico-científicas e 9 sobre experiência ou opinião. A grande maioria destas concordou da recomendação inicial da Conitec. Ao final, o Plenário da Conitec entendeu que não foram apresentadas novas evidências que mudassem seu entendimento sobre o tema, fazendo com que sua recomendação preliminar fosse mantida. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 98ª Reunião Ordinária, no dia 09 de junho de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a ampliação de uso da dosagem de sirolimo para pacientes adultos com linfangioleiomiomatose. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 623/2021. DECISÃO: Ampliar o o uso da dosagem de sirolimo para pacientes adultos com linfangioleiomiomatose, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 41, publicada no Diário Oficial da União nº 127, seção 1, página 143, em 08 de julho de 2021.

Ampliação de uso do sirolimo para tratamento de indivíduos adultos com linfangioleiomiomatose / Expansion of the use of sirolimus to treat adult individuals with lymphangioleiomyomatosis

INTRODUÇÃO: A LAM e uma doenca sistemica rara que esta associada a proliferacao das células musculares atipicas, podendo causar obstrucao de vias aereas e de vasos sanguineos nos pulmoes e, com o tempo, dificuldade de oxigenacao adequada do organismo. Ha dois tipos de LAM: a LAM esporadica (S-LAM, nao hereditaria) e a LAM associada a esclerose tuberosa (TSCLAM, hereditaria). Acomete principalmente mulheres em idade fertil, com uma prevalencia de cerca de 3 a 5 mulheres a cada 1 milhao. A causa da LAM esta associada a ativacao inadequada da sinalizacao alvo de rapamicina em mamiferos (mTOR -Mammalian Target of Rapamycin), que regula o crescimento celular e linfangiogenese. O tratamento se baseia no acompanhamento e tratamento das complicacoes e do acometimento pulmonar. O medicamento sirolimo, indicado para o tratamento de individuos com LAM, e um imunossupressor que inibe a proliferação celular e a producao de anticorpos alem de se ligar a uma proteina chamada mTOR, inibindo sua atividade, e assim suprimindo a proliferacao de celulas. PERGUNTA: Sirolimo e mais eficaz, seguro ou custo-efetivo para o tratamento de individuos com LAM quando comparado as opcoes ja disponiveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A evidencia que subsidia o uso do sirolimo para tratamento de individuos com LAM se baseia em tres estudos de coorte, quatro ensaios clinicos e uma sub-analise de dados. Todos os estudos foram considerados como de baixa qualidade metodologica e alto risco de vies. Os estudos reportaram os resultados dos desfechos com diferentes formas e unidades de medidas, dificultando a interpretacao, sumarizacao e analise. Seis estudos reportaram que as alteracoes do volume expiratorio forcado em 1s (VEF1) foram menores nos pacientes durante o uso do sirolimo, em comparacao com placebo ou antes do uso. Apos 12 meses de tratamento com sirolimo foi observado melhora no VEF1, enquanto nos pacientes sem uso houve redução significativa de VEF1. Em relacao a capacidade vital forcada, quatro estudos reportaram melhora nos valores de pacientes que utilizaram sirolimo (p≤ 0,001). O desfecho qualidade de vida foi reportado por tres estudos, houve melhora da qualidade de vida dos pacientes utilizando sirolimo em dois estudos (p <0,05) e outro estudo nao observou diferencas estatisticamente significantes entre os grupos ao longo de 2 anos. Dos cinco estudos que reportaram dados sobre fator de crescimento endotelial vascular D, quatro observaram reducao significativa dos valores durante o tratamento com sirolimo (p< 0,05). Nos desfechos capacidade residual funcional, capacidade vital, volume residual e capacidade pulmonar total nao foram observadas diferenças clinicamente significativas entre sirolimo e placebo (p>0,05). As categorias mais frequentes de eventos adversos foram eventos gastrointestinais, infecciosos, pulmonares ou do trato respiratorio superior, dermatologico e neurologico. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou uma analise de custo-utilidade (ACU) do uso de sirolimo em comparacao ao cuidado conservador no tratamento de pacientes com LAM, a analise resultou em incremento de custo de R$ 5.643,12 e ganho de 0,0985 anos de vida ajustados a qualidade, resultando em uma RCEI de R$ 57.290,55 por QALY ganho. A ACU apresenta incertezas, especialmente com relacao ao delineamento do modelo e utilizacao de valores de utilidades extraidas de um estudo que avaliou um subgrupo especifico de pacientes com LAM. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A analise de impacto orcamentario resultou em orçamento incremental que variou de R$ 896,2 mil no primeiro ano da incorporacao a R$ 1,22 milhao no quinto ano. No acumulado de cinco anos, o impacto orcamentario incremental estimado foi de aproximadamente de R$ 5,3 milhoes. A analise esta subestimada devido as premissas adotadas para estimar a populacao. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Nao foram identificados medicamentos potenciais para o tratamento da linfangioleiomatose (LAM). RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: A Conitec, em sua 86a reuniao ordinaria, nos dias 04 e 05 de marco de 2020, recomendou que a materia fosse disponibilizada em consulta publica com recomendacao preliminar favoravel a ampliacao de uso, no SUS, do sirolimo para tratamento de individuos com LAM. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 1923 contribuicoes, 18 pelo formulario Tecnico-cientifico e 1905 pelo formulario de Experiencia e Opiniao, sendo 1902 (99%) concordantes com a recomendacao preliminar. O tema mais citado nas contribuicoes diz respeito a falta de alternativa terapeutica para tratamento de LAM. Muitas contribuicoes abordaram a melhora na qualidade de vida dos pacientes, a possibilidade de estabilizacao da LAM, melhora da função pulmonar e as dificuldades de acesso ao medicamento devido ao alto custo. RECOMENDAÇÃO FINAL: Foram discutidas e consideradas pelo plenario da Conitec a necessidade de incorporacao ao SUS de tratamento medicamentoso com acao direta na doenca, os beneficios clinicos do sirolimo na LAM, como diminuicao da progressao da doenca e as dificuldades de acesso devido ao alto custo do medicamento. Portanto, os presentes na 88ª reuniao ordinaria da Conitec, no dia 08 de julho de 2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a ampliacao de uso do sirolimo para tratamento de individuos adultos com LAM no Sistema Unico de Saude. DECISÃO: Ampliar o uso do sirolimo para o tratamento de individuos adultos com linfangioleiomiomatose (LAM), no ambito do Sistema Unico de Saude - SUS, conforme Protocolo do Ministerio da Saude, conforme Portaria no 24, publicada no Diario Oficial da Uniao no 149, secao 1, pagina 91, em 5 de agosto de 2020.

Eficacia y seguridad de sirolimus para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de linfangioleiomiomatosis / Efficacy and safety of sirolimus for the treatment of patients diagnosed with lymphangioleiomyomatosis

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de sirolimus en pacientes adultos con diagnóstico de linfangioleiomiomatosis. La linfangioleiomiomatosis (LAM) es una enfermedad rara, progresiva y sistémica que afecta principalmente a mujeres en edad fértil. En los pacientes con LAM, las células del músculo liso invaden los pulmones y crecen sin control. A lo largo de los años, este tejido anormal se acumula y bloquea el flujo de aire, lo que conlleva a la pérdida progresiva de la función pulmonar. En EsSalud, el manejo de los pacientes con LAM se realiza mediante la mejor terapia de soporte, que incluye el manejo de la obstrucción del flujo de aire y la hipoxemia, el tratamiento específico para complicaciones quirúrgicas o pleurales, y el tratamiento intervencionista de lesiones renales. Sin embargo, los médicos especialistas han sugerido el uso del sirolimus, considerando que éste podría ofrecer un beneficio adicional respecto a la mejor terapia de soporte. Precisamente, con el objetivo de evaluar la utilidad de sirolimus en el manejo de pacientes con LAM, se realizó una búsqueda sistemática de literatura sobre la eficacia y seguridad de sirolimus en pacientes adultos con LAM. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Sirolimus inhibe la activación y proliferación de los linfocitos T mediada por citoquinas e inhibe la producción de anticuerpos. En las células, sirolimus se une a la inmunofilina, FK Binding Protein-12 (FKBP-12), para generar un complejo inmunosupresor que se une e inhibe la activación de la quinasa reguladora mTOR. Esta inhibición suprime la proliferación de linfocitos T, inhibiendo la progresión desde la fase G1 a la fase S del ciclo celular. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de sirolimus en pacientes adultos con diagnóstico de linfangioleiomiomatosis. Se utilizaron las bases de datos The Cochrane Library, Medline y el metabuscador TRIP Database, priorizándose la evidencia proveniente de revisiones sistemáticas o meta-análisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo Scottish Medicines Consortium (SMC), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y páginas web de organizaciones internacionales de neumología. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (tipo ensayos clínicos controlados aleatorizados). RESULTADOS: La GPC de la ATS/JRS realizó una recomendación fuerte a favor del uso de sirolimus en pacientes con LAM y función pulmonar anormal o en deterioro. Esta recomendación estuvo basada en los resultados del estudio MILES, el cual fue incluido y analizado en el presente dictamen. Basado en esta evidencia, la ATS/JRS concluyó que sirolimus ofrece un beneficio clínico sobre la función pulmonar, del desempeño funcional y la calidad de vida, además de ser tolerable en pacientes con LAM. El estudio MILES (Multicenter International LAM Efficacy of Sirolimus) fue un ensayo doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos en el que 89 pacientes con LAM y deterioro pulmonar moderado (definido como volumen espiratorio forzado en 1 segundo [VEF 1 ] ≤ 70 % del predicho) fueron asignados aleatoriamente para recibir tratamiento con sirolimus o placebo durante 12 meses, seguido de 12 meses de observación. Los resultados mostraron una estabilización de la función pulmonar con sirolimus y un deterioro de la función pulmonar con el placebo (razón de cambio en VEF 1 : 1±2 frente a -12±2 ml/mes, respectivamente; p=0.001). Del mismo modo, se observaron diferencias significativas en las medidas de capacidad vital forzada (CVF), calidad de vida medida por la escala EuroQOL y el desempeño funcional, aunque estas últimas dos comparaciones mostraron significancias marginales, con valores de p cercanos a 0.05. Además, si bien los eventos adversos totales fueron mayores con sirolimus que con placebo, la tasa de eventos adversos serios no difirió entre ambos grupos. Adicionalmente, se reportaron 2 muertes y 2 casos de neumotórax en el brazo del placebo. CONCLUSIONES: La evidencia científica disponible hasta agosto del 2018, que evalúa la eficacia y seguridad de sirolimus en pacientes adultos con LAM, proviene del estudio MILES, un ECA de fase III, doble ciego, multicéntrico y controlado por placebo cuyo objetivo principal fue evaluar los efectos de sirolimus sobre la función pulmonar (medido por el VEF 1 ) en pacientes mujeres con LAM y deterioro pulmonar. Sus resultados mostraron una estabilización en la función pulmonar con sirolimus y un deterioro continuo con el placebo. Del mismo modo, se observaron diferencias significativas en las medidas de CVF, calidad de vida medida por la escala EuroQOL y el desempeño funcional, aunque estas últimas dos comparaciones mostraron significancias marginales, con valores de p cercanos a 0.05. Además, si bien los eventos adversos totales fueron mayores con sirolimus que con placebo, la tasa de eventos adversos serios no difirió entre ambos grupos. Los resultados del estudio MILES demuestran que, comparado con placebo, sirolimus produce un efecto en algunos desenlaces clínicos como lo son el VEF 1 , la CVF, la calidad de vida y el desempeño funcional; sin embargo, la magnitud de tal efecto aún es incierta. No obstante, los resultados del estudio MILES indican que sirolimus podría ser útil en el tratamiento de pacientes con LAM con afectación moderada de la función pulmonar. Al mismo tiempo, es necesario tener en cuenta que la LAM es una condición progresiva asociada a comorbilidad y complicaciones significativas que afectan la calidad de vida de estos pacientes, y que, en el contexto de EsSalud, existe un vacío terapéutico para esta población específica. Además, a pesar de las limitaciones de la evidencia, las recomendaciones de uso de sirolimus por parte de nuestro experto clínico y la GPC revisada en este dictamen son favorables, lo cual, sumado a un perfil de seguridad aceptable, el costo asequible y la amplia experiencia de su uso en la institución, constituyen un sustento razonable para recomendar sirolimus en pacientes con LAM con cuadro clínico, con complicaciones y/o deterioro de la función pulmonar. Estas razones conllevan a la conclusión de que sirolimus tendría un balance de riesgo/beneficio y un costo de oportunidad favorable para esta enfermedad progresiva y poco frecuente que carece de tratamientos específicos disponibles en la institución. En consecuencia, y sobre la base de los argumentos expuestos, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación aprueba el uso de sirolimus para el tratamiento de pacientes adultos con LAM con cuadro clínico, con complicaciones y/o deterioro de la función pulmonar, la vigencia del presente dictamen preliminar es de un año. Asimismo, se debe asegurar un sistema de fármacovigilancia intensiva de los pacientes que lleguen a usar sirolimus, Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.